Брайан Мбемо родился 7 августа 1999 года во французском Аваллоне. Мбёмо выступал за молодёжные футбольные команды «Аваллон» и «Бургуэн-Жальё», после чего стал игроком академии клуба «Труа» в возрасте 14 лет. В 2018 году в составе команды «Труа» до 19 лет выиграл Кубок Гамбарделлы, забив два мяча в финале на «Стад де Франс».

17 февраля 2018 года дебютировал в основном составе «Труа» в матче французской Лиги 1 против «Меца». По итогам сезона 2017/18 «Труа» занял предпоследнее место в Лиге 1 и выбыл в Лигу 2. Во втором дивизионе французского чемпионата Мбёмо стал игроком основного состава «Труа», сыграв в сезоне 2018/19 36 матчей и забив 10 мячей.

5 августа 2019 года Мбёмо перешёл в клуб английского Чемпионшипа «Брентфорд», подписав пятилетний контракт. 10 августа 2019 года он дебютировал за «пчёл» в матче Чемпионшипа против «Мидлсбро». 31 августа 2019 года Мбёмо забил свой первый гол за «Брентфорд» в матче против «Дерби Каунти». Всего за "пчел" Брайан сыграл 136 матчей, забио 42 мяча.

21 июля 2025 года перешёл в «Манчестер Юнайтед» за 65 млн фунтов, ещё 6 млн фунтов предусмотрены в виде бонусов. Игрок подписал пятилетний контракт.