Донни ван де Бек родился 18 апреля 1997 года в Нейкеркервене. Футбольную карьеру начинал в футбольной академии клуба «Венсе Бойс», в котором когда-то играл его отец, Андре. В 2008 году Донни перебрался в академию «Аякса».

В январе 2015 года впервые дебютировал в составе «Йонг Аякс» (резервная команда «Аякса») в первом дивизионе Нидерландов против «Спарты». Два месяца спустя главный тренер первой команды Франк де Бур включил Донни в состав на матч против «АДО Ден Хааг», однако в этом матче он так и не вышел на поле. В конце сезона 2014/15 ван де Бек был признан «талантом года» в «Аяксе».

В 2015 году дебютировал в составе нидерландского клуба в матче Лиги Европы против шотландского клуба «Селтик». В сезоне 2016/17 был включен в состав «команды недели» в Лиге Европы. «Аякс» дошёл до финала, но проиграл в нём английскому «Манчестер Юнайтед». В течение сезона 2017/18 ван де Бек стал одним из игроков основного состава своей команды, забив по его итогам 13 голов. После окончания сезона 2018/19, в котором «Аякс» вышел в полуфинал Лиги чемпионов УЕФА, ван де Бек был включен в список из 30 номинантов на награду «Золотой мяч». Всего за «Аякс» Донни провел 131 матч, в которых забил 34 мяча.

2 сентября 2020 года перешёл в «Манчестер Юнайтед» за 39 млн евро (34,7 млн фунтов); сумма трансфера может вырасти в будущем на 5 млн евро в виде различных бонусов. Ван де Бек подписал с английским клубом пятилетний контракт. Он выбрал для себя футболку с номером «34» в честь своего друга Абдельхака Нури, выступавшего в «Аяксе» под этим номером.